‘Antivirale middelen mogelijk in vroeger stadium COVID-19 toepassen’

Chloroquine en hydroxychloroquine, middelen uit de klasse van 4-aminoquinolines, worden al sinds het midden van de vorige eeuw als behandeling en profylaxe tegen malaria gebruikt, maar worden ook bij amoebiasis, reumatoïde artritis en lupus erythematodes ingezet. Zowel de antimalaria als de antivirale activiteit danken deze middelen deels aan de pH-afhankelijke opstapeling in lysosomen. Waarschijnlijk worden verschillende stappen in de virusreplicatie, die pH-afhankelijk zijn, geremd doordat (hydroxy)chloroquine en de actieve metaboliet desethylchloroquine de pH in lysosomen verhoogt [1]. Dit is in vitro aangetoond bij verschillende virussen, ook bij SARS-CoV-2.

Het is onduidelijk of chloroquine met de huidige standaard maximale dosering intracellulaire antivirale activiteit kan bereiken. Dit is moeilijk na te gaan op basis van plasmaconcentraties gezien het zeer grote verdeling volume (200 l/kg) en de volledige distributie over het lichaam. De huidige dosering is daarom gebaseerd op een maximaal schema van 600 mg chloroquine base-oplaaddosis, daarna na 12 uur 300 mg, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg per os. Bij virale klaring kan therapie eerder worden gestaakt. QT-tijdverlenging, hypo-glykemie, en hemolyse bij G6PD-deficiëntie moeten worden bewaakt.  Bij langdurig gebruik kan retinopathie optreden. Chloroquine wordt in de lever omgezet tot de actieve metaboliet desethylchloroquine en voor 50-60%, vooral onveranderd, geëlimineerd met de urine.

De eerste prospectieve klinische resultaten bij ernstige COVID-19-patiënten in China en Frankrijk zijn in de tweede week van maart gepresenteerd en suggereren een effect van chloroquine op virale klaring, alhoewel publicaties van deze resultaten nog geen peerreview hebben ondergaan [2]. 

Hydroxychloroquine wordt gezien als het minder toxische broertje van chloroquine. Recente data laten zien dat hydroxychloroquine in vitro al bij lagere concentraties dan chloroquine activiteit toont tegen SARS-CoV-2 en dat bij gebruikelijke doseringen het aannemelijker is dat therapeutische concentraties worden gehaald [3]. Hydroxychloroquinesulfaat wordt gedoseerd met een oplaaddosis van 2 dd 400 mg per os op de eerste dag, gevolgd door 2 dd 200 mg per os op dag 2-5. Hydroxychloroquine wordt gedeeltelijk met de urine uitgescheiden en verder gemetaboliseerd tot actieve metabolieten, onder meer desethylhydroxychloroquine en desethylchloroquine. Net als chloroquine wordt hydroxychloroquine gekenmerkt door een groot verdelingsvolume en lange eliminatiehalfwaardetijd.

Remdesivir

Remdesivir is nog niet op de markt. Het kon tot voor kort kleinschalig worden gebruikt in een compassionate use-programma en in studieverband. Op het moment van schrijven kunnen alleen noodmedicatieverzoeken worden ingediend voor zwangere vrouwen en kinderen. De fabrikant Gilead is een programma op aan het zetten voor een bredere toegang. Remdesivir is ontwikkeld als geneesmiddel voor ebola-- en marburgvirusinfecties, maar heeft in preklinische proeven ook antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2 en andere coronavirussen laten zien [4]. Het is een pro-drug van de actieve stof GS-441524 [5], dat moleculair verwant is aan adenosine: een van de bouwstenen van RNA. Als GS-441524 wordt opgenomen in de menselijke cel, wordt het gefosforyleerd en kan het worden ingebouwd in viraal RNA, waardoor de aanmaak van viraal RNA tot stilstand komt.

De omzetting van remdesivir naar het actieve GS-441524 gebeurt snel en eenmaal gefosforyleerd in de cel heeft het een lange halfwaardetijd, waardoor dit middel 1dd kan worden toegediend.Remdesivir wordt als een intraveneuze injectie in 30 minuten toegediend met een oplaaddosering van 200 mg op dag 1, gevolgd door 1dd 100 mg gedurende negen dagen. Kinderen (<40 kg) krijgen een oplaaddosis van 5 mg/kg op dag 1, gevolgd door 2,5 mg/kg eenmaal per dag gedurende negen dagen.

De huidige dosering is veilig gebleken bij ebolapatiënten, maar op dit moment zijn geen data bekend over de farmaco-kinetiek van remdesivir bij mensen of over de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties.

Aandachtspunten

Medicamenteuze behandeling van COVID-19 is nu nog voorbehouden aan matig ernstig en ernstig zieke patiënten. De vraag rijst of antivirale middelen niet al eerder moeten worden toegepast, terwijl bij matig ernstig zieke patiënten daarnaast ook een overactief immuunsysteem moet worden behandeld [6]. Het is bekend dat nierfunctiestoornissen frequent kunnen optreden bij COVID-19 [7].

Verminderde renale klaring kan leiden tot hogere blootstelling aan (hydroxy)chloroquine en dus extra toxiciteit als steady-state bereikt is.

Monitoring van QT-tijd en dosisaanpassingen zouden overwogen moeten worden bij deze middelen. Voor remdesivir is nog niets bekend in het publieke domein over de noodzaak tot dosisaanpassingen bij nier- of leverfunctiestoornissen: dus ook bij dit middel is voorzichtigheid geboden. Lopinavir/ritonavir lijkt vanwege recente negatieve klinische resultaten niet langer een valide eerste keus [8]. Voor alle COVID-19- behandelopties zijn beke de geneesmiddelinteracties in kaart gebracht, die kunnen worden nageslagen op www.covid19-druginteractions.org. Nationale behandelrichtlijnen veranderen in hoog tempo en zijn terug te vinden bij de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (https://swab.nl/nl/covid-19), en kinder-doseringen zijn te vinden op https://www.kinderformularium.nl.

Thomas P.C. Dorlo is werkzaam op de afdeling Apotheek & Farmacologie, Antoni van Leeuwenhoek & Nederlands Kanker Instituut. Rob ter Heine is werkzaam op de afdeling Apotheek, Radboud universitair medisch centrum.

IN ONTWIKKELING: OVERIGE OPTIES

Andere antivirale middelen zijn favipiravir tegen influenza, dat alleen in Japan is geregistreerd. Immuunmodulators, gericht op stimulatie van de afweer, zoals gepegyleerd interferon α, of in het geval van extreme immuunontregeling juist interleukineremmers, zoals tocilizumab of anakinra. Ook is er convalescent plasma van andere patiënten, maar het is nog onduidelijk of de antistofconcentraties voldoende hoog zijn. Specifieke monoklonale antistoffen zijn nog niet beschikbaar voor klinische toepassing. Bovendien zijn verschillende vaccins in ontwikkeling, de eerste fase-I-studie is in de VS reeds gestart.

Literatuur

1.    Han Y, Pham HT, Xu H, Quan Y, Mesplède T. Antimalarial drugs and their metabolites are potent Zika virus inhibitors. J Med Virol. 2019;91(7):1182–1190. doi:10.1002/jmv.25440
2.    https://www.mediterranee-infection.com/coronavirus-diagnostiquons-et-traitons-premiers-resultats-pour-la-chloroquine/
3.    Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) [published online ahead of print, 2020 Mar 9]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa237. doi:10.1093/cid/ciaa237
4.    Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396):eaal3653. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653
5.    Wang Y, Zhou F, Zhang D, et al. Evaluation of the Efficacy and Safety of Intravenous Remdesivir in Adult Patients with Severe Pneumonia caused by COVID-19 virus Infection: study protocol for a Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicentre trial, 20 February 2020, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. doi:10.21203/rs.2.24058/v1
6.    Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies [published online ahead of print, 2020 Mar 14]. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(2):1. doi:10.23812/CONTI-E
7.    Naicker S, Yang CW, Hwang SJ, et al. The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys [published online ahead of print, 2020 Mar 7]. Kidney International. 2020;10.1016/j.kint.2020.03.001. doi:10.1016/j.kint.2020.03.001
8.    Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Mar 18]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2001282. doi:10.1056/NEJMoa2001282