Op zoek naar mogelijke remedie voor COVID-19

De meest genoemde middelen tegen COVID-19 zijn chloroquine, onder meer gebruikt voor malaria, en andere beschikbare, specifieke antivirale middelen. Voor beide opties is de evidence based klinische werkzaamheid vooralsnog grotendeels onbekend. Het enige bewijs waarop we kunnen en moeten varen zijn in vitro- en in vivo-studies, case reports en observationeel onderzoek. De twee verschillende typen middelen differentiëren zich op verschillende andere aspecten, waaronder veiligheid, interacties en prijs.

Chloroquine heeft cardiale en psychische bijwerkingen, die ernstig van aard kunnen zijn, wat het minder geschikt maakt voor specifieke risicopopulaties. Daarnaast is de dosis die mogelijk effect heeft bij de behandeling van COVID-19 de maximale dosis die gebruikt wordt bij een malariabehandeling, waardoor serieuze bijwerkingen voor grote groepen gebruikers te verwachten zijn [1].

Ook het interactieprofiel vraagt aandacht: naast gelijktijdig gebruik van middelen die QT-verlenging veroorzaken, moeten CYP-remmers mogelijk worden vermeden, aangezien chloroquine voornamelijk door CYP2C8 en CYP3A4/5 wordt gemetaboliseerd [2]. Onduidelijk is welke dosis een optimale risk/benefit--balans geeft voor een preventieve of curatieve behandeling. Maar in alle gevallen is vigilantie vanuit de apotheek gewenst.

Een analoog van chloroquine, hydroxychloroquine, lijkt een beter bijwerkingsprofiel te hebben en heeft in preklinische tests ook antivirale activiteit vertoond. Verlenging van het QT-interval is ook hier een zorg, en het is een CYP2D6–remmer [1]. Het therapeutische venster lijkt groter dan dat van chloroquine: de typische malariabehandeling met hydroxychloroquine gebruikt doseringen vele malen hoger dan wat nu wordt voorgesteld voor COVID-19 [3]. Maar bij beide middelen is voorzichtigheid geboden bij lever- en nierfunctiestoornissen [1].

Antivirale middelen

Wat betreft antivirale middelen worden vooral lopinavir/ritonavir, ribavirine en remdesivir genoemd. Deze middelen hebben een ander werkingsmechanisme en bijwerkingenprofiel dan chloroquine en zijn ook een behandeloptie.

De combinatie van lopinavir/ritonavir wordt gebruikt voor hiv. De bijwerkingen, specifieke risicogroepen en de langetermijneffecten zijn bekend. Vooral misselijkheid en diarree treden vaak op, maar cardiale bijwerkingen zijn ook gemeld. Beiden zijn CYP3A-remmers, dus interacties treden vaak op [1]. Een generiek preparaat is beschikbaar [4].

Een recente studie [5] laat een numeriek - maar niet statistisch significant - voordeel zien voor de combinatie lopinavir/ritonavir versus placebo, dus bewijs voor of tegen de werkzaamheid is vooralsnog ontbrekend (hazard ratio voor klinische verbetering: 1,31; 95% betrouwbaarheids-interval: 0,95 tot 1,85; p=0.09). Samen met ontbrekend preklinisch bewijs heeft dit het SWAB doen besluiten om deze middelen niet meer als eerste keuze aan te raden. [6].

Remdesivir is alleen beschikbaar in een compassionate use-programma van Gilead als een experimenteel middel, omdat er geen klinische studies zijn gepubliceerd en het niet is geregistreerd. Een volledig bijwerkingenprofiel is dan ook niet bekend. De beschikbaarheid is afhankelijk van goedkeuring door Gilead en vervoer vanuit het buitenland, wat het vaak te traag maakt (2-3 dagen) voor patiënten met een ernstige infectie in de klinische praktijk. Ribavirine wordt momenteel niet gezien als een optie, omdat de dosis die nodig is om het virus te remmen veel hoger is dan toelaatbaar is in patiënten.

De kosten voor deze middelen verschillen. Waar een volledige behandeling van zestien tabletten van 100 mg (RIVM LCI: oplaaddosis 600 mg, na 12 uur nog 300 mg, dan 2dd 300 mg per os dag 2-5) met chloroquine € 13,19 en een behandeling van 30 tabletten van 200 mg met hydroxychloroquine (in een klinische studie: 200 mg 3dd voor 10 dagen) € 4,23 kost, is een behandeling met lopinavir/-ritonavir (RIVM/LCI: 14 dagen 2dd 400/100 mg per os) € 189,47 [4]. Dit valt echter in het niet vergeleken met de kosten van opname op de intensive care.

Mogelijk is de beste eerste keuze voor behandeling momenteel chloroquine, tenzij de patiënt dat niet verdraagt vanwege comorbiditeiten. Dan zijn hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir of eventueel remdesivir betere keuzes. Interacties kunnen ook een rol spelen bij de keuze, aangezien chloroquine een CYP--substraat is terwijl lopinavir/ritonavir beide inductoren van CYP3A zijn en hydroxychloroquine CYP2D6 remt. Interacties kunnen worden opgezocht op covid19-druginter-actions.org/.
Verdere studies moeten meer informatie geven over de werkzaamheid, veiligheid en doelmatigheid van deze en nieuwere middelen.

Toon van der Gronde en Toine Pieters zijn beiden werkzaam voor het Departement Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht. Van der Gronde werkt voor AstraZeneca in de oncologie. Het bedrijf heeft geen invloed gehad op de tekst.

VERDER LEZEN: ACHTERGRONDEN OVER COVID-19

Ook in tijden van acute vraag naar informatie is het belangrijk om goede, afgewogen beslissingen te maken op basis van betrouwbare en toegankelijke bronnen. Deze websites worden constant aangevuld met nieuwe informatie op basis van nieuwe wetenschappelijke en klinische inzichten:

• Algemene COVID-19 richtlijn: RIVM/LCI, op lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19

• Medicamenteuze behandelrichtlijn: Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, op swab.nl/nl/covid-19

• Interactie-informatie: University of Liverpool, University Hospital Basel and Radboud UMC, op covid19-druginteractions.org/.

Literatuurreferenties:

1. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. Beschikbaar via https://farmacotherapeutischkompas.nl. Geraadpleegd op 20 Maart 2020.
2. Kim KA et al., Cytochrome P450 2C8 and CYP3A4/5 are involved in chloroquine metabolism in human liver microsomes. Arch Pharm Res. 2003 Aug;26(8):631-7.
3. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
4. Zorginstituut Nederland. www.medicijnkosten.nl. Geraadpleegd op 20 Maart 2020.
5. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.
6. Medicamenteuze behandelrichtlijn: Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, op swab.nl/nl/covid-19. Geraadpleegd op 25 Maart 2020.