Vaccin: genetisch stukje corona verpakt in verkoudheidsvirus

Uit tien kandidaten is inmiddels de lead candidate – degene die als beste uit de bus kwam – geselecteerd; twee reserves heeft Janssen Vaccins achter de hand. De Leidse farmaceut is een van de vele farmabedrijven die werkt aan een veilig en effectief vaccin tegen COVID-19, dat wordt veroorzaakt door het severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en hoopt in september een fase I-studie te kunnen starten. Half januari begon de versnelde zoektocht.

Hanneke Schuitemaker leidt het onderzoek en is ervan overtuigd dat het nog steeds zinvol is. “Er bestaat altijd een risico dat een vaccin – als het klaar is – niet meer nodig is. Maar zoals het er nu naar uitziet, zal het coronavirus niet meer weggaan. En stel dat het wel verdwijnt, dan is dat misschien tijdelijk vanwege seizoensinvloeden, bijvoorbeeld. Het zou mooi zijn als het aantal ziektegevallen in de zomer omlaag gaat. Dan kopen we tijd en hebben we bij een volgende golf hopelijk een vaccin klaar. Of dat nu voor het noordelijk of zuidelijk halfrond is, maakt niet uit. Een vaccin is bestemd voor de hele wereld.”

“Een andere reden om keihard door te werken aan een vaccin, is dat we niet goed weten hoe ‘kudde-immuniteit’ – dat op zich een goed streven is –  bij dit virus werkt. Zijn kwetsbare mensen daardoor echt meer beschermd? Hoelang houdt die immuniteit dan aan? En verloopt een tweede infectie wel of niet milder? We tasten volledig in het duister; alles is nieuw.”

VECTOR

Schuitemaker heeft het dan niet over de productie en het ontwerp van het vaccin. Daar heeft Janssen juist al geruime tijd ervaring mee, benadrukt de onderzoekster. “Zo maken we ook nu gebruik van een onschuldig verkoudheidsvirus als vector voor het coronavaccin, net als bij de vaccins die we aan het ontwikkelen zijn voor Zika, hiv, respiratoir syncytieel virus en ebola, en daarvan lijkt het profiel goed. Het ebolavaccin verkeert overigens al in een vergevorderd stadium.”

“In dat verkoudheidsvirus stoppen we een stukje genetisch materiaal van het coronavirus, dat codeert voor het spike-proteïne”, legt ze uit. “Na injectie moet dit S-eiwit tot expressie komen – ons doel daarbij is wel ‘netjes gevouwen’ en niet als een sliertje – en moet het lichaam daartegen antistoffen gaan maken. Het verkoudheids-virus zorgt voor een versterking van de afweerreactie op een veilige manier.”

Het S-proteïne bevindt zich aan de buitenkant van SARS-CoV-2. Het virus gebruikt dit eiwit om de cellen van de gastheer binnen te komen. Het S-proteïne bindt met hoge affiniteit aan de angiotensine-converterend enzym receptor 2 (ACE2), die onder meer voorkomt in bepaalde alveolaire cellen [1].  

In het laboratorium van Janssen hebben Schuitemaker en haar collega-onderzoekers tien verschillende combinaties van vectoren en stukjes genetisch materiaal getest, vertelt ze. “Om te kijken welk design genoeg immuunreactie opwekt in muizen.”
Maar daar was toch een tekort aan? “Nee, dat geldt alleen voor de transgene muizen; wij gebruiken gewone muizen. Naar de transgene muizen is op dit moment wereldwijd veel vraag, waardoor de kans bestaat dat de voorraad onvoldoende is.”

De proefdieren worden dan zo genetisch gemodificeerd dat ze ACE2-receptoren hebben, legt de onderzoeker uit. Deze receptoren komen van nature niet voor bij de muis en zijn nodig voor challenge-experimenten met het vaccin. De muizen worden dan eerst gevaccineerd en vervolgens met het coronavirus geïnfecteerd, om te kijken of er infectie optreedt of niet. Oftewel: of het vaccin werkt.

“Dergelijke infectie-experimenten doen wij niet in Leiden. Ons kandidaatvaccin gaan wij daarvoor opsturen naar verschillende partners waarmee we samenwerken.” Mochten zij tegen een tekort aan transgene muizen aanlopen dan kunnen ze ook andere proefdieren gebruiken. “Er zijn inmiddels data beschikbaar dat ook fretten en rhesus makaken geschikte alternatieven zijn.”

GROTE SCHAAL

Zodra deze testen lopen, beginnen ze in Leiden al met de voorbereidingen voor productie op grote schaal. Met hun faciliteit, die twee jaar geleden is geopend, kunnen ze per jaar zo’n 300 miljoen vaccins maken, zegt Schuitemaker. “En er zit nog rek in; we proberen uitbreiding van onze capaciteit te krijgen.”

“Tegelijkertijd starten we dan ook met de productie van de lead candidate. Om ervoor te zorgen dat we binnen twaalf tot achttien maanden over een eerste voorraad beschikken. Wie deze vaccins dan (als eerste) krijgen – de kwetsbaren of gezondheidsmedewerkers – daarover gaan wij niet. Dat is aan de autoriteiten, met wie we intensief samenwerken.” Hoe effectief het vaccin dient te zijn om op de markt te komen – moet dit bijvoorbeeld ver-gelijkbaar zijn met de griepprik die een vaccine effectiveness heeft van circa 40%? – hangt volgens Schuitemaker helemaal af van de ernst van de pandemie op dat moment.  

“Als het virus dan nog steeds in rap tempo rondwaart nemen we met minder bescherming genoegen, dan wanneer het alleen is bedoeld om mensen te beschermen tegen een tweede golf. Maar zover is het nog niet.” Overigens laat ook de Wereldgezondheidsorganisatie dit nog in het midden, voegt ze eraan toe.   

Of het vaccin mogelijk ook bescherming biedt tegen andere betacoronavirussen zoals SARS type 1, weet Schuitemaker niet. “Het zou kunnen, maar de kandidaatvaccins worden daarop niet ontworpen. Ze beaamt dat ook SARS-1 met het S-eiwit aan de ACE-2-receptor bindt, “maar het kan zomaar zijn dat dit virus onder een andere hoek aangrijpt.” Er zijn volgens haar wel mensen, die zich buigen over een universeel coronavaccin, mee bezig.

EINDSTREEP

Daarbij ze is niet bang voor concurrentie, dat een ander farmabedrijf eerder met een vaccin komt. “Een vaccin is zo hard nodig dat we het alleen maar toejuichen dat zoveel spelers in het veld stappen. Met zijn allen tegen het virus. Ook omdat er zó veel vaccins nodig zijn. Het zou mooi zijn als er uiteindelijk twee of misschien zelfs meer vaccins de eindstreep halen.”

NIET BANG VOOR ENHANCING DISEASE

Sommige registratie-autoriteiten zijn bang dat mensen na inenting met het coronavaccin – als dat er straks is – meer risicolopen om ziek te worden dan zonder vaccinatie, zegt vaccindeskundige Hanneke Schuitemaker van Janssen Vaccines in Leiden. Zij denkt dat de kans op dit fenomeen, dat enhancing disease wordt genoemd, bij hun product zeer klein is, maar de registratie-autoriteiten zijn hierop wel alert.

In de jaren zestig gebeurde dit bij kinderen die waren ingeënt met een vaccin tegen het respiratoir syncytieel virus (RSV), vertelt ze. “Dat RSV-vaccin bestond uit het héle virus dat geïnactiveerd was door formaline en de gevormde antilichamen zorgden voor een versterking van de infectie. Dat was heel dramatisch, en daarom achtervolgt ons dat nog steeds, zeker bij vaccins tegen respiratoire aandoeningen. Maar bij het RSV-vaccin dat wij nu ontwikkelen met een onschuldig verkoudheidsvirus als vehikel voor een klein stukje van het echte virus, hetzelfde dat we ook gebruiken voor het coronavaccin, zien we een goede respons en geen verergering van het ziektebeeld.”    

Literatuur

1. Del Rio C, Malani PN. COVID-19-New Insights on a Rapidly Changing Epidemic. JAMA. 2020 Feb 28. doi: 10.1001/jama.2020.3072.