Juiste dosering DOAC’s: essentieel voor optimale bescherming individuele af-patiënt

In diverse (internationale) richtlijnen hebben de DOAC’s een duidelijke plaats gekregen.^7,8 Ook de NHG-Standaard Atriumfibrilleren heeft de positie van de DOAC’s beoordeeld en stelt dat deze middelen een gelijkwaardig alternatief vormen voor vitamine K-antagonisten (VKA’s) bij de meeste patiënten met niet-valvulair AF (NVAF).⁹ Daarmee heeft ook de huisarts een bepalende rol in het voorschrijven van deze vorm van antistolling toebedeeld gekregen.

VOORDELEN DOAC’S EN OMGAAN MET BLOEDINGEN
DOAC‘s bieden verschillende voordelen voor patiënten met AF, zoals significante reductie van beroerte systemische embolie en intracraniële bloeding en mortaliteit.^1-5 Daarnaast kennen de DOAC’s een gebruikersprofiel dat doorgaans als aanzienlijk prettiger wordt beschouwd dan dat van de VKA’s. Zo is controle door de trombosedienst overbodig geworden. Daarnaast is de dosering doorgaans eenvoudig met een vaste dosis voor de meeste patiënten en hoeft deze niet (regelmatig) te worden bijgesteld.¹⁰ Toch bestaat nog wel terughoudendheid bij het geven van antistolling bij bepaalde patiëntengroepen uit angst voor bloedingen. Nu er voor één van de DOAC’s, dabigatran, al geruime tijd een specifiek antidotum beschikbaar is waarmee de stolling binnen enkele minuten hersteld kan worden, lijkt deze vrees inmiddels grotendeels achterhaald.¹¹

LAGE EN STANDAARDDOSERING DABIGATRAN EFFECTIEF
Toch laat de praktijk zien dat bloedingsangst diep zit en in de praktijk frequent leidt tot onderdosering van DOAC’s, zo blijkt onder meer uit data uit Frankrijk, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk.¹² Dabigatran is in zowel de lage dosering van 110 mg als in de (standaard)dosering van 150 mg bij grote aantallen patiënten onderzocht.

In de RE-LY-studie kregen 6.015 AF-patiënten met een risico op beroerte dabigatran 110 mg en 6.076 patiënten kregen dabigatran 150 mg voorgeschreven. Tevens werden 6.022 patiënten met warfarine behandeld. Het bleek dat dabigatran 110 mg geassocieerd was met percentages beroerte en systemische embolie op jaarbasis die vergelijkbaar waren met warfarine (1,53% vs. 1,69%) evenals met een lager percentage majeure bloeding (2,71% vs. 3,36%). Voor dabigatran 150 mg waren de jaarlijkse percentages beroerte en systemische embolie ten opzichte van warfarine 1,11% vs. 1,69%. Wat betreft majeure bloeding waren de uitkomsten vergelijkbaar met warfarine: 3,11% vs. 3,36%.³

WELKE DOSERING VOOR WELKE PATIËNT?

Nu zowel dabigatran 110 mg als dabigatran 150 mg met een gerust hart kunnen worden voorgeschreven, rijst de vraag welke patiënt in aanmerking komt voor welke dosering. Het Europese Unie (EU) label van dabigatran stelt dat NVAF-patiënten < 80 jaar, patiënten die geen verapamil-bevattende geneesmiddelen gebruiken en patiënten die geen verhoogd bloedingsrisico hebben, behandeld worden met dabigatran 2dd 150 mg. Patiënten ≥ 80 jaar krijgen dabigatran 2dd 110 mg; dat

geldt ook voor degenen die gelijktijdig verapamil-bevattende geneesmiddelen krijgen en patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Dosisreductie kan daarnaast overwogen worden bij die patiënten met een leeftijd tussen de 75 en 80 jaar, met matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring [CrCl] 30-50 ml/min), patiënten met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux.¹³

ONDERSCHEID TUSSEN LAGE EN STANDAARDDOSERING BIJ PATIËNTEN WERKT

Dat dit een werkbare strategie is bleek uit een post-hoc analyse van de RE-LY-studie die aantoonde dat het netto klinisch voordeel voor dabigatran significant beter was dan voor warfarine als het volgens het EU-label werd gedoseerd. Zo geeft dabigatran significante reducties in beroerte en systemische embolie, hersenbloeding en sterfte in vergelijking met warfarine. Ook qua bloedingen scoorde dabigatran over het algemeen beter. Tevens bleek dat 28,6% van de patiënten uit RE-LY in aanmerking kwam voor een lage dosering dabigatran. Meer dan tweederde van de patiënten had de juiste dosering (150 mg) gekregen waarvoor ze op basis van hun patiënt kenmerken volgens het EU-label voor in aanmerking kwamen. Het strikt toepassen van het EU-label biedt dus een duidelijk klinisch relevant voordeel voor dabigatran ten opzichte van warfarine op zowel effectiviteit als veiligheid.¹⁴ Wat dat laatste betreft stelt dr. John Eikelboom (McMaster University, Toronto, Canada) dat “de beste manier om bloedingen te voorkomen het geven van de veiligste middelen is en dat is in alle gevallen een DOAC. Niet alleen is de kans op bloedingen dan kleiner, maar ook de kans om aan een bloedingen te overlijden.”⁶

TAKE HOME MESSAGES

1)      Angst voor bloedingen leidt in de praktijk onterecht tot onderdosering DOAC’s

2)      Dabigatran 110 mg en 150 mg beide effectief en veilig

3)      EU-label onderscheidt naar type patiënt voor keuze 110 mg of 150 mg; toepassing van deze criteria biedt duidelijk klinisch voordeel t.o.v. warfarine

 REFERENTIES

1.Granger CB, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992. 2.Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104. 3.Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151. 4.Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891. 5.Ruff CT, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-962. 6.Eikelboom J. DOAC bij boezemfibrilleren: waar gaan we heen? Spreekuur Huisarts genees kunde. 2019;10. 7.NVVC standpunt Supraventricular arrhytmias. https://www.nvvc.nl/richtlijnen/bestaande-richtlijnen#arrhythmias_supraventriculair.

8.Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016 Nov;18(11):1609-1678. 9.NHG-Standaard Atriumfibrilleren (derde partiële herziening). Huisarts Wet. 2017;60(9):460.10.Cate H ten, et al. Direct oral antocoagulants: when to consider laboratory testing? Int J Lab Hem. 2018;40(Suppl.1):30-3. 11.Pollack CV Jr, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;373:511-520. 12.Fay MR, et al. Oral anticoagulant prescribing patterns for stroke prevention in atrial fibrillation among general practitioners and cardiologists in three European countries. P2597. ESC 2016. 13.SmPc Pradaxa. 16 december 2019.

14.Lip GY, et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014 May 5;111(5):933-42.