Diabetes 2: nieuw aangrijpingspunt
FFAR1-expressie vindt in mensen voornamelijk plaats in de bètacellen in de alvleesklier. De receptor (ook bekend als GPR40) wordt geactiveerd door onverzadigde middellange- en langeketenvetzuren. Activatie leidt tot verhoogde insulinesecretie maar alleen indien glucoseconcentraties in het bloed verhoogd zijn. Het exacte mechanisme waardoor dit gebeurt is onduidelijk maar lijkt verschillend van de manier waarop andere glucoseafhankelijke insulinesecretagogen, zoals GLP-1, werken.
Omdat de toename in insulineafgifte door FFAR1-agonisten glucoseafhankelijk is, kunnen deze middelen de glykemische controle bij diabetespatiënten verbeteren zonder dat hypoglykemieën ontstaan. Ondanks dat preklinische studies lieten zien dat FFAR1 invloed had op vetzuurgeïnduceerde bètaceldisfunctie, laten de meeste studies zien dat overexpressie of activatie van FFAR1 leidt tot een verbeterde glucosetolerantie bij normale en diabetische muizen.
TAK-875 is een sterk werkzame, orale, selectieve FFAR1-agonist. Het is het eerste middel uit deze klasse dat bij diabetespatiënten type 2 getest is om zijn glucoseverlagend vermogen. TAK-875 verbeterde ook de glykemische controle in knaagdiermodellen. In kleine klinische studies stimuleerde het middel insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier.
De Amerikanen vergeleken de werkzaamheid van verschillende doseringen TAK-875 met placebo en het sulfonylureumderivaat glimepiride (4 mg) bij 426 patiënten bij wie de diabetes type 2 onvoldoende onder controle was door dieet, beweging of metforminebehandeling [Lancet. E-publicatie Burant et al. 24 februari 2012]. De patiënten werden dagelijks gedurende twaalf weken behandeld. Het primaire eindpunt was de verlaging in HbA1c-waarde ten opzichte van de uitgangswaarde.
Bij alle patiënten die TAK-875 kregen (n=303), trad een verlaging in HbA1c op. Dit varieerde van -1,12% met 50 mg TAK-875 tot -0,65% met 6,25 mg TAK-875. Bij de glimepiridepatiënten (n=62) was de verlaging -1,05% en bij placebo (n=61) -0,13%. Hypoglykemische episodes waren vergelijkbaar in de TAK-875- en placebogroepen (2% versus 3%). In de glimepiridegroep was dit aantal aanzienlijk hoger, namelijk 19%. Ook andere bijwerkingen kwamen bij TAK-875 even vaak voor als bij placebo.