Kandidaatmiddel remde meer dan goed was

PW29/30 - 21-07-2017

In een Frans fase-I-onderzoek met BIA 10-2474 overleed een van de zes proefpersonen en moesten vier in het ziekenhuis worden opgenomen. Allen hadden neurologische klachten. Op grond van proteomica-analyse veronderstellen Van Esbroeck et al. dat dit komt doordat BIA 10-2474 verscheidene lipases remt die niet als aangrijpingspunt in beeld waren.

BIA 10-2474 was begin 2016 in onderzoek als remmer van vetzuur-amidehydrolase (fatty acid amide hydrolase, FAAH). Dit enzym, dat behoort tot de groep serinehydro-lases, metaboliseert anandamide, een endocannabinoïde. Mogelijke toepassingen van BIA 10-2474 omvatten neurologische en psychiatrische aandoeningen, kanker, hypertensie en obesitas.

Fouten bij de uitvoering van dit first-in-human-onderzoek zijn door de Franse autoriteiten weersproken. Er bleek sprake van een bijzonder steile dosis-effectcurve en een irreversibele inhibitie van FAAH: 1,25 mg/dag BIA 10-2474 is in staat FAAH volledig te remmen. Bij 20 mg/dag gedurende tien dagen was er geen probleem maar de fatale dosering van 50 mg/dag accumuleerde. Het eerste slachtoffer viel op de vijfde dag.

In dierproeven bij vier diersoorten met doses tot 75 mg/kg/dag waren geen bijwerkingen waargenomen. BIA 10-2474 bleek in humane celassays in situ veel krachtiger dan in substraathydrolysaten in vitro.

Van Esbroeck et al. gebruikten activity-based protein profiling in menselijke cellen om een beeld te krijgen van proteïnen die effect ondervinden van BIA 10-2474. Daarin ontplooide BIA 10-2474 in hoge concentraties een breed spectrum aan enzymremming, met effect op onder meer lipidehydrolases en xenobiotica-metaboliserende enzymen.

Veel van de aangegrepen enzymen zijn van belang voor het metabolisme van cellulaire lipiden, met name ook in menselijk hersenweefsel. Dit wordt gesteund door experimenten waarin BIA 10-2474 het lipidennetwerk in gekweekte cortexneuronen veranderde. Verstoring van het lipidenmeta-bolisme heeft vermoedelijk bijgedragen aan de neurotoxiciteit. [Science. 2017;356(6342):1084-1087.]

Document acties

E-mail
Print

gearchiveerd onder: Werkingsmechanisme, Toxiciteit, BIA 10-2474, Onderzoek, klinisch

Vorige

Tweesporenbeleid verkoudheid

Bij verkoudheid heeft 200 mg ibuprofen + 30 mg pseudo-efedrine HCl (BoxaGrippal) een dosisafhankelijk effect.

Volgende

UNAIDS: meer geld nodig voor bestrijding hiv/aids

Wereldwijd krijgt maar 43% van de kinderen met hiv medicijnen en bijna de helft van de jongeren met hiv weet niet dat ze het virus heeft. Dat staat in een vandaag gepubliceerd rapport van UNAIDS. Amsterdam wordt genoemd als een van de eerste steden in Europa die de hiv-epidemie effectief heeft bestreden.

Back to top