Hoop op hiv-remmer met meervoudige effectiviteit

Bij combinatiemoleculen die in de cel intact blijven (geconjugeerde hybriden) moeten de virale aangrijpingspunten bij elkaar in de buurt liggen. Dat kan bijvoorbeeld wanneer beide farmacoforen hetzelfde viruseiwit aanpakken. Bij de aanpak van reverse transcriptase (RT) heeft gesleutel aan de farmacoforen en het verbindingsstuk nog niets echt bruikbaars opgeleverd. Voor remming van de fusie van virus en cel is het kansrijke TLT35 ontwikkeld, een koppeling van enfuvirtide (T20) en T1144. RANTES-peptiden, die een fusieremmer en een coreceptorremmer verenigen, zijn ook serieuze kandidaten.

Een andere aanpak is met co-drugs, die in de cel splitsen in de afzonderlijke middelen. Van stoffen die allebei hetzelfde doel aangrijpen, zijn combinaties beproefd van zidovudine + didanosine tegen RT, maar nog zonder doorslaand resultaat. Co-drugs die zich richten op RT + integrase of op RT + protease zijn ook nog niet succesvol.

De derde benadering is één middel met meervoudige werking, waarbij gemikt kan worden op dezelfde component van hetzelfde virus, op verschillende componenten van hetzelfde virus, of op verschillende virussen. Voor de eerste optie blijken RT en het fusieproces de favoriete mikpunten, maar nog zonder kanshebbers in zicht. Bij optie 2 zijn integrase en het H-domein van RT voor de hand liggende aangrijpingspunten, vanwege overeenkomst in structuur. Hiervoor worden enkele veelbelovende ‘portmanteau inhibitors’ gesynthetiseerd en beproefd. Bij optie 3 richt men zich, naast hiv, vooral op cytomegalovirus en hepatitis-C-virus. Hier zijn calixareenderivaten kansrijk, evenals acyclische nucleotidefosfonaten (waarvan tenofovir een voorbeeld is).

Deze en andere zoektochten leiden ook tot inzicht in de biochemie van zowel hiv-1 als hiv-2. [Eur J Med Chem. 2018;150:206-227.]