Onderzoek toont waarom PARP-remmers niet altijd werken

Samen met collega’s van het Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute in Toronto en het Nederlands Kanker Instituut concluderen de Leidse wetenschappers dat een behandeling met PARP niet altijd werkt door een groep van vier eiwitten, die ze het Shieldin-complex doopten. Dit eiwitcomplex is onderdeel van een moleculaire machine die ervoor zorgt dat breuken in het DNA worden gerepareerd, schrijven de onderzoekers in het in Nature gepubliceerde artikel 'The Shieldin complex mediates 53BP1-dependent DNA repair'.

In een gezonde cel is er continu wisselwerking tussen een snel, maar foutgevoelig, mechanisme en een langzamer, maar betrouwbaarder, mechanisme om breuken in het DNA te herstellen. Het langzame mechanisme is bij borst- en eierstokkankerpatiënten met mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen geïnactiveerd, waardoor DNA-breuken niet meer foutloos worden hersteld. Dit kan ervoor zorgen dat mutaties in het DNA ontstaan, cellen ongecontroleerd gaan delen en zich een tumor vormt.

Een behandeling met PARP-remmers zorgt ervoor dat er zo veel extra DNA-breuken ontstaan dat zelfs het snelle foutgevoelige mechanisme dit niet meer alleen kan herstellen, en de kankercellen doodgaan.

Een deel van de patiënten raakt echter resistent tegen de behandeling met PARP-remmers. Volgens de onderzoekers komt dit waarschijnlijk doordat bij hen het langzame betrouwbare reperatiemechanisme wordt geheractiveerd. Daardoor worden de DNA-breuken die door de PARP-remmers zijn geïnduceerd alsnog hersteld en overleven de tumorcellen.

Patiënten

Het nieuwe door de wetenschappers ontdekte Shieldin-complex speelt een cruciale rol bij de wisselwerking tussen de reparatiemachines. Het Schieldin-complex bindt namelijk aan het DNA vlak naast een breuk en hindert daarmee het betrouwbare reperatiemechanisme. Zodra dit complex niet meer goed werkt, wordt het betrouwbare reperatiemechanisme geheractiveerd.

Volgens de onderzoekers zijn de resultaten wetenschappelijk interessant omdat nu bekend is hoe de wisselwerking tussen de foutgevoelige en foutloze reparatiemachines werkt. Patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie, van wie bekend is dat ze ook een mutatie hebben in het Shieldin-complex, zou een behandeling met PARP-remmers bespaard kunnen blijven.