Herexamen 2017 PW 7
Wat is een mogelijke moleculaire verklaring voor de relatief lange werkingsduur van tiotropium?
-
a. Tiotropium bindt na dissociatie opnieuw aan dezelfde muscarinereceptor of een naastgelegen muscarinereceptor (drug rebinding).
-
b. Tiotropium heeft een hoge receptoraffiniteit en een lage dissociatiesnelheid van de muscarinereceptor (receptor residence time).
-
c. Tiotropium heeft een lipofiele staart waardoor binding aan lipidemembranen rond de receptor gemakkelijker en vaker kan plaatsvinden. Het molecuul is hierdoor beschermd tegen klaring (lipid partitioning).
-
d. Tiotropium wordt beschermd tegen de klaring met behulp van een hulpstof in het inhalatiepoeder (increased metabolic stability).
Toelichting
Het juiste antwoord is: b. Tiotropium heeft een hoge receptoraffiniteit en een lage dissociatiesnelheid van de muscarinereceptor (receptor residence time).
Er zijn verschillende moleculaire mechanismen mogelijk die een langere werkingsduur van een geneesmiddel kunnen bewerkstelligen, zoals drug rebinding en het verhogen van de metabole stabiliteit door een hulpstof. Bij langwerkende β2-agonisten, zoals salmeterol, zorgt de lipofiele staart voor de langere werkingsduur.
De langere werkingsduur van tiotropium kan echter verklaard worden door een relatief lange receptor residence time. Enerzijds gaat tiotropium een interactie aan door middel van waterstofbindingen in de orthosterische bindingsplaats van de muscarinereceptor, anderzijds vormt het een ‘deksel’ van aromatische verbindingen waardoor de bindingsplaats wordt afgesloten.
Hierdoor heeft tiotropium een hoge affiniteit voor de receptor en een relatief lage dissociatiesnelheid. De antagonist verblijft langere tijd op dezelfde muscarinereceptor met een langere werkingsduur als gevolg. Het juiste antwoord is dus antwoord b.
Bron: Tautermann et al. J Med Chem, 2013