Herexamen 2018 PW36
Een patiënt gebruikt amitriptyline tegen neuropathische pijn. Vanwege bijwerkingen wordt een plasmabepaling gedaan. Uit de meting blijkt een verhoogde concentratie van amitriptyline en met name nortriptyline. De patiënt had eerder hoge doseringen codeïne nodig voor adequate pijnstilling en gebruikt geen comedicatie met invloed op de activiteit van CYP-enzymen. Volgens een eerdere farmacogeneticabepaling is hij een normale metaboliseerder (extensive metaboliser (EM)) voor zowel CYP2D6 als CYP2C19.
Kan deze patiënt toch een genetisch bepaalde afwijkende CYP2D6- of CYP2C19-activiteit hebben?
-
Ja, de activiteit van genen kan tijdens het leven veranderen door methylering van het gen. Hierdoor kan ook het fenotype EM tijdens het leven veranderen.
-
Ja, de casus kan worden verklaard door de aanwezigheid van het voorspelde fenotype CYP2C19 ultra-rapid metaboliser (UM). De genvariant die hiervoor verantwoordelijk is (*17), is pas sinds 2006 bekend en in 2009 opgenomen in de G-Standaard. Oudere farmacogeneticabepalingen zullen deze genvariant niet bevatten.
-
Ja, dit kan als de patiënt een minder vaak voorkomende genvariant heeft die niet mee is genomen in de farmacogeneticabepaling. Het fenotype EM is meestal genotype *1/*1. Dit genotype wordt toegekend als de patiënt geen van de geteste genvarianten heeft.
-
Nee, de genetische opmaak van een patiënt verandert niet. De farmacogeneticabepaling blijft dus altijd gelden. Hier zal sprake zijn van normale biologische variatie.
Toelichting
Het juiste antwoord is: ja, dit kan als de patiënt een minder vaak voorkomende genvariant heeft die niet mee is genomen in de farmacogeneticabepaling. Het fenotype EM is meestal genotype *1/*1. Dit genotype wordt toegekend als de patiënt geen van de geteste genvarianten heeft.
Voor CYP2D6 zijn 45 genvarianten bekend die tot een afwijkende enzymactiviteit leiden, waarvan 8 veel voorkomend. CYP2C19 zijn 13 genvarianten bekend die tot een afwijkende activiteit leiden, waarvan 3 veel voorkomend. Op de zeldzame genvarianten wordt meestal niet getest. Daarom kan een zeldzame gen-variant, die aangeeft dat de patiënt eigenlijk een genetisch verminderde enzymactiviteit heeft (intermediate metaboliser (IM)) worden gemist. Hetzelfde probleem kan spelen bij andere fenotypes met *1 (CYP2D6 IM, CYP2D6 UM en CYP2C19 IM).
Bij het antwoord 'Nee, de genetische opmaak van een patiënt verandert niet' klopt het eerste deel (de genetische opmaak van een patiënt verandert niet tijdens diens leven). Het tweede deel (de farmacogeneticabepaling blijft altijd gelden) klopt echter alleen volledig voor patiënten zonder *1. Omdat meestal alleen zeldzame genvarianten niet worden meegenomen in de farmacogeneticabepaling, is het echter ook voor EM zeldzaam dat de bepaling later moet worden bijgesteld.
Van het antwoord 'Ja, de casus kan worden verklaard door de aanwezigheid van het voorspelde fenotype CYP2C19 ultra-rapid metaboliser (UM)' klopt het tweede deel over CYP2C19 *17. Fenotype CYP2C19 UM kan de casus echter niet verklaren. CYP2C19 UM zal geen verhoogde maar juist een verlaagde plasmaconcentratie van een toegediend geneesmiddel (amitriptyline) veroorzaken.
Het antwoord 'Ja, de activiteit van genen kan tijdens het leven veranderen door methylering van het gen' is niet waar, omdat hier geen sprake is van een genetisch bepaalde afwijkende enzymactiviteit. Bovendien gaat het bij farmacogenetische fenotypes als EM om een op basis van het genotype voorspeld fenotype, niet om het werkelijke fenotype van de patiënt op dat moment. Het fenotype EM verandert dus alleen als het bepaalde genotype verandert.
Informatie die niet nodig is voor het beantwoorden van de vraag: CYP2C19 zorgt voor de omzetting van amitriptyline in nortriptyline, CYP2D6 zowel voor de omzetting van ami- en nortriptyline in minder actieve metabolieten als voor de omzetting van codeïne in morfine. Daarom wijst de casus op een lage CYP2D6-activiteit (mogelijk CYP2D6 IM).