Herexamen 2021 PW15
De activiteit van CYP3A4 en CYP1A2 wordt sterk beïnvloed door niet-genetische factoren. Sommige geneesmiddelen induceren CYP3A4, andere geneesmiddelen en grapefruitsap remmen CYP3A4. CYP1A2 wordt geïnduceerd door roken. Is genotypering nuttig bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die door CYP3A4 of CYP1A2 worden gemetaboliseerd?
-
Dit is bijna nooit nuttig. De sterke invloed van remmers en inductoren maakt de bijdrage van de genetische factoren relatief klein. Daarnaast is het effect van genvarianten op de activiteit van CYP3A4 beperkt en CYP1A2 waarschijnlijk zelfs niet relevant.
-
Dit is heel nuttig, omdat er een grote invloed is van de CYP3A4- of CYP1A2-activiteit op deze geneesmiddelen.
-
Dit is maar af en toe nuttig. Genvarianten hebben weliswaar een groot effect op de CYP3A4- en CYP1A2-activiteit, maar de niet-genetische factoren hebben een veel sterkere invloed waardoor het effect van de genvarianten relatief klein is.
-
Dit is minder belangrijk. De genetische en niet-genetische factoren versterken elkaar weliswaar, maar het effect van genvarianten op de activiteit van CYP3A4 en CYP1A2 is beperkt.
Toelichting
Het juiste antwoord is: dit is bijna nooit nuttig. De sterke invloed van remmers en inductoren maakt de bijdrage van de genetische factoren relatief klein. Daarnaast is het effect van genvarianten op de activiteit van CYP3A4 beperkt en CYP1A2 waarschijnlijk zelfs niet relevant.
Ten eerste is het effect van genetische factoren op de enzymactiviteit inderdaad relatief kleiner bij enzymen, waarbij de activiteit sterk wordt beïnvloed door niet-genetische factoren. Behalve dat genetische en niet-genetische factoren elkaar kunnen versterken, kunnen ze elkaar ook verzwakken als ze een tegengesteld effect hebben op de enzymactiviteit.
Ten tweede is voor veel CYP3A4-genvarianten nooit een effect op de CYP3A4-enzymactiviteit aangetoond. Er is maar één genvariant, in het *22-allel, waarvoor een effect op de enzymactiviteit is aangetoond, maar deze genvariant leidt slechts tot een verminderd actief enzym, niet tot een inactief enzym. Dit betekent dat mensen met één genvariant (heterozygoten) nog steeds circa 75% van de normale CYP3A4-activiteit hebben. Zelfs bij mensen die deze genvariant op beide chromosomen hebben (homozygoten) is de activiteit nog steeds circa 50%. Dit laatste komt echter maar voor bij 0,1-1,1% van de Nederlanders.
Voor CYP1A2 is er een veel voorkomende genvariant, in het *1F-allel, waarvoor is gevonden dat deze leidt tot een sterkere inductie van CYP1A2 door roken. Daarnaast is er een weinig voorkomende genvariant, in het *1C-allel, waarvoor is gevonden dat deze leidt tot een lagere CYP1A2-enzymactiviteit.
Voor clozapine, dat voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 leidend tot een sterke en klinisch relevante invloed van roken, leverde een analyse van de beschikbare literatuur echter onvoldoende bewijs voor een kinetisch of klinisch effect van de CYP1A2-genvarianten, ook niet bij rokers. Ook voor CYP1A2 is er op dit moment dus geen bewijs dat je iets zinvols kunt doen met het genotyperingsresultaat.
Bronnen voor de farmacogenetica-informatie
- achtergrondinformatie voor CYP3A4 en CYP1A2 op de KNMP-website en de Kennisbank
- risicoanalyse voor CYP1A2: clozapine op de Kennisbank