Geen bewijs voor lage doseringen dipyridamol

Dipyridamol heeft een enigszins opmerkelijke geschiedenis. Oorspronkelijk werd het middel begin jaren ’50 als vaatverwijder bij angina pectoris op de markt gebracht. In 1963 werd echter geconcludeerd dat dipyridamol weinig tot geen waarde heeft bij de behandeling van angina pectoris [1]. Vervolgens is het effect van dipyridamol als trombocytenaggregatieremmer ter secundaire preventie van een transcient ischemic attack (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA) vergeleken met dat van acetylsalicylzuur (ASA). Hieruit bleek dat dipyridamol niet effectiever is dan ASA [2].

ESPRIT-studie

Dipyridamol is ten slotte nog in diverse studies onderzocht in combinatie met ASA en vergeleken met ASA als monotherapie [3-7]. Omdat uit de resultaten van deze studies geen eenduidige conclusie kon worden getrokken over de toegevoegde waarde van dipyridamol, is de ESPRIT-studie uitgevoerd [8]. In dit gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek bij 2739 patiënten werd ASA in doseringen van 30-325 mg per dag gegeven met of zonder toevoeging van tweemaal daags 200 mg dipyridamol retard. Het absolute risico op cardiovasculaire mortaliteit, op myocardinfarct en beroerte na een gemiddelde follow-up van 3,5 jaar bedroeg voor de groep met dipyridamol en ASA 13% en voor de groep met monotherapie ASA 16%. Dit is een relatieve risicoreductie van 18%.

Combinatie

Ruim 2,5 keer zoveel patiënten met de combinatie van dipyridamol en ASA stopten met de therapie in vergelijking met monotherapie met ASA (470 tegen 184). De belangrijkste oorzaak was hoofdpijn [8]. Een andere veelvoorkomende bijwerking is duizeligheid, wat met name bij ouderen kan leiden tot valincidenten. In de CBO-richtlijn ‘Diagno­stiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte’ wordt de combinatie van dipyridamol 200 mg retard tweemaal daags en 30-100 mg ASA als standaardtherapie aanbevolen ter secundaire preventie na een TIA/CVA [9]. Dit is in de praktijk de meest voorkomende indicatie voor dipyridamol. Het is daarnaast geregistreerd bij hart­klepoperaties als adjuvans bij therapie met een cumarinederivaat in een dosering van 300-400 mg per dag. Uit een meta-analyse blijkt dat dipyridamol als toevoeging aan een cumarine het risico op systemische embolie of dood onder patiënten met kunstkleppen vermindert ten opzichte van cumarine monotherapie. Laaggedoseerd ASA lijkt echter de voorkeur te krijgen [10].

Bijwerkingen voorkomen

Voor doseringen van minder dan tweemaal daags 200 mg retard ontbreekt het bewijs voor de effectiviteit ter secundaire preventie na een TIA of CVA. In de praktijk blijkt echter dat het middel soms wordt voorgeschreven in wisselende, vaak subtherapeutische doseringen van onder meer tweemaal daags 75 mg of eenmaal daags 150 mg retard. Waarschijnlijk speelt de slechte verdraagbaarheid in de vorm van de genoemde bijwerkingen hierin een belangrijke rol. Om bijwerkingen te voorkomen wordt in de praktijk soms gekozen voor een opbouwschema, hoewel evidence hiervoor ontbreekt. Een voorbeeldschema voor de opbouw van dipyridamol is opgesteld door het Sint Antonius Ziekenhuis [11]. Wanneer de therapeutische dosering niet wordt verdragen, is het daarom belangrijk om te overwegen of dipyridamol nog wel een toegevoegde waarde heeft voor de patiënt.

SFK-cijfers

Uit SFK-cijfers blijkt dat Nederlandse apotheken in 2010 aan ongeveer 155.000 personen dipyridamol verstrekten. In deze groep was bij 62% een dosering van minimaal 400 mg per dag vastgelegd en verstrekte de apotheek ook ASA. Aan 30% van de dipyridamolgebruikers was ASA verstrekt, maar was de dosering van dipyridamol minder dan 400 mg. Bij 3,5% bedroeg de dosering van dipyridamol 400 mg per dag maar werd geen ASA gebruikt. Bij 4% van de dipyridamolgebruikers was de dosering dipyridamol lager dan 400 mg per dag en werd geen ASA gebruikt.

Conclusie

Van de dipyridamolgebruikers wordt 38% niet behandeld volgens de standaardbehandeling ter secundaire preventie na een TIA, namelijk laaggedoseerd ASA in combinatie met dipyridamol 200 mg retard tweemaal daags. Hierbij is geen rekening gehouden met het feit dat een patiënt bij meerdere apotheken geneesmiddelen ophaalt en dipyridamol wordt ingeslopen volgens een opbouwschema.

Literatuur

[1] Degraff AC, Lyon AF. Evaluation of dipyridamole (Persantin), Am Heart J. 1963 Mar;65:4234.

[2] De Schryver EL, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD001820.

[3] Algra A, van Gijn J, Koudstaal PJ. Secondary prevention after cerebral ischaemia of presumed arterial origin: is aspirin still the touchstone? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:557–59.

[4] American-Canadian Co-operative Study group. Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia, part II: endpoint results. Stroke 1985;16:406–15.

[5] Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, et al. “AICLA” controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983;14: 5–14.

[6] Guiraud-Chaumeil B, Rascol A, David J, Boneu B, Clanet M, Bierme R. Prevention des recidives des accidents vasculaires cerebraux ischemiques par les antiagregants plaquettaires: resultats d’un essai therapique controle de 3 ans. Rev Neurol (Paris) 1982;138:367–85.

[7] Kaye JA. A trial to evaluate the relative roles of dipyridamole and aspirin in the prevention of deep vein thrombosis in stroke patients.Bracknell, Boehringer Ingelheim (internal report): 1990.

[8] ESPRIT Study Group, Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2006 May 20;367(9523):1665-73.

[9] CBO-richtlijn ‘Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte’, 2008.

[10] Massel D, Little SH. Risks and benefits of adding antiplatelet therapy to warfarin among patients with prosthetic heart valves: a metaanalysis. J Am Coll Cardiol. 2001 Feb;37(2):569-78.

[11] http://www.antoniusziekenhuis.nl/1822865/1850369/medicijnen_na_een_beroerte.pdf, geraadpleegd op 9-5-2011.