Codeïne niet bij CYP2D6 UM

Het onderzoek is in 2012 gestart naar aanleiding van de ‘boxed warning’ die de FDA opnam bij codeïne. Al eerder was bekend dat zeer zelden ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen van wie de moeder codeïne gebruikte. Er werden nu echter ook drie casussen gepubliceerd van jonge kinderen die overleden na een neus- en/of keelamandeloperatie waarbij zij codeïne kregen als pijnstilling. Deze drie kinderen bleken een hoger dan gemiddelde CYP2D6-activiteit te hebben, ofwel door een genetische oorzaak (ultrarapid metabolizers (UM) van CYP2D6) ofwel door natuurlijke variatie. CYP2D6 is verantwoordelijk voor de omzetting van codeïne in morfine, dat zorgt voor het pijnstillende effect. Wanneer CYP2D6 sneller werkt dan normaal, ontstaat een te hoge morfineconcentratie met alle gevolgen van dien.

Genotypering

Het EMA geeft aan dat zowel jonge leeftijd als ultrapid metabolizer van CYP2D6 risicofactoren zijn voor het ontstaan van toxische verschijnselen. Aangezien er ook casussen bekend zijn bij volwassenen die codeïne gebruiken voor pijnstilling, is de contra-indicatie voor UM uitgebreid naar ‘alle leeftijden’. De beslissing voor het contraïndiceren van codeïne bij UM lijkt drastisch, aangezien dit alleen kan worden uitgesloten als elke patiënt wordt gegenotypeerd. Het EMA geeft aan: “Het genotyperen van patiënten voordat codeïne wordt voorgeschreven, is onuitvoerbaar in de praktijk. Daarom moet duidelijk worden gewaarschuwd voor mogelijke opioïdintoxicatie.”

De Pharmacogenomic Working Party van het EMA laat weten dat genotypering van CYP2D6 niet alle risicopatiënten identificeert. Een deel van de patiënten met het normale genotype heeft een CYP2D6-activiteit die hoog genoeg is om opioïdintoxicatie te geven. Het letterlijke advies is als volgt: “Het gebruik van codeïne moet gecontraïndiceerd worden bij patiënten van alle leeftijden van wie bekend is dat zij UM van CYP2D6 zijn.” Het is dus niet verantwoord codeïne te geven indien al bekend is dat iemand CYP2D6 UM is, maar vooraf screenen is niet verplicht [1].

G-Standaard

De Werkgroep Farmacogenetica van de KNMP adviseerde al een alternatief te kiezen en heeft dit verder aangescherpt op basis van het EMA-persbericht. Verder zal codeïne en het (ontbreken van) een CYP2D6-genotype in de toekomst worden opgenomen in een Medisch Farmaceutische Beslisregel. Bij de bewaking op kinderwens, zwangerschap en borstvoeding in de G-Standaard is het advies per 1 maart 2014 herzien. Borstvoeding was volgens de fabrikant al een contra-indicatie, terwijl andere bronnen wel een plaats voor codeïne zien. Er is gekozen voor het advies codeïne alleen incidenteel voor de nacht te gebruiken bij hoestklachten tijdens de lactatieperiode, wat overeenkomt met het advies van de Teratologie Informatie Service [2].

Literatuur

1. EMA. Assessment report for codeine-containing medicinal products indicated in the management of pain in children. 24 juni 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Codeine_containing_medicinal_products/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500147065.pdf.

2. Lareb TIS. Geneesmiddelen bij Zwangerschap en Borstvoeding. http://www.lareb.nl/Teratologie/Naslagwerk-GZB.aspx. Geraadpleegd 23-01-2014